1981赛季圣马力诺大奖赛于1981年5月3日在伊莫拉赛道举行，是1981赛季一级方程式世界锦标赛的第四场分站赛

　 　 这是首场以“圣马力诺大奖赛”冠名的比赛，虽然伊莫拉赛道位于意大利境内，且在此前的一年还作为意大利大奖赛的举办地。赛道的Acque-Minerali减速弯被加宽，过弯速度也有所提升，解决了此前一年车手们对这个弯道过于狭窄，速度过慢的抱怨。

　 　 受到国际汽联对莲花88赛车的禁令，莲花车队退出了这场比赛，车队经理科林·查普曼认为他们的81s赛车并不具备竞争力。

　 　 基勒斯·维伦纽夫在比赛开始阶段领跑比赛，但是进入维修站更换干地轮胎的时候发生失误，让迪迪尔·皮诺尼上升到第一位，但是在比赛末段他又被内尔逊·皮盖特超过，让皮盖特成功夺得比赛冠军。比赛中基勒斯·维伦纽夫对赛道的情况发生了误判，选择了错误的轮胎，但是他不断追赶最终获得第七名。米歇尔·阿尔伯托在这场比赛中首次登场，托勒曼车队也首次参赛，但是他们的赛车没能通过排位赛。